Les maladies rénales chroniques (MRC) touchent environ 10 % de la population mondiale et peuvent évoluer vers une insuffisance rénale terminale (IRT), nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale. Malheureusement, il n’existe actuellement pas de traitement efficace pour la MRC.
Il est donc urgent de découvrir les mécanismes pathologiques sous-jacents de l’insuffisance rénale chronique (IRC) afin de formuler des stratégies de traitement efficaces pour prévenir et guérir la maladie. Une étude récente de Nature Communications suggère que la protéine kinase dépendante de l’ADN (DNA-PKcs) pourrait être une cible potentielle pour le traitement de la MRC.
L’une des caractéristiques pathologiques importantes de l’IRC est la fibrose interstitielle rénale, associée à une expression inhabituelle de facteurs profibrotiques, tels que le facteur de croissance transformant bêta 1 (TGF-β1), l’activation des myofibroblastes et la dédifférenciation épithéliale.
Le TGF-β1 joue un rôle important dans la fibrose interstitielle qui comprend l’activation de gènes fibrotiques, tels que la fibronectine (FN), l’α-actine musculaire lisse (α-SMA) et les collagènes. En outre, elle est également associée à la reprogrammation métabolique des cellules rénales, semblable à l’effet Warburg.
Les chercheurs ont observé une reprogrammation métabolique des cellules rénales, c’est-à-dire des myofibroblastes et des cellules épithéliales tubulaires rénales, au cours d’une lésion rénale. Cette reprogrammation métabolique est un phénomène important qui influe sur le développement de la MRC.
Les cellules rénales subissent une réduction significative de l’oxydation des acides gras (FAO) et un changement métabolique vers la glycolyse, ce qui entraîne une infiltration de cellules immunitaires et une fibrose interstitielle. Plusieurs modèles animaux de fibrose rénale ont montré qu’il était possible d’atténuer la fibrose en inhibant la glycolyse et en rétablissant l’oxydation des acides gras par des approches génétiques ou pharmacologiques.
La protéine kinase dépendante de l’ADN (DNA-PK), qui est un complexe trimérique composé d’une sous-unité catalytique (DNA-PKcs) et d’un hétérodimère Ku70/80, est activée par des espèces réactives de l’oxygène (ROS) ou des cassures double brin de l’ADN (DSB). La DNA-PK facilite la jonction des extrémités non homologues (NHEJ) en connectant les cassures programmées, ce qui est extrêmement important pour la recombinaison lymphocytaire. Par conséquent, les mutations de la DNA-PKcs inhibent le développement des lymphocytes T et B.
La DNA-PKcs joue également un rôle crucial dans la réponse aux dommages à l’ADN et dans la régulation du métabolisme cellulaire. Plusieurs études ont montré que la DNA-PKcs peut réguler la glycolyse en inhibant l’expression de la phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase (PFKFB3), une enzyme clé de la glycolyse.
Dans cette étude, les chercheurs ont montré que l’activation de la DNA-PKcs peut réduire la fibrose rénale en modulant la glycolyse. Ils ont utilisé des souris knockout (KO) pour DNA-PKcs et des souris sauvages (WT) pour étudier le rôle de cette protéine kinase dans la fibrose rénale. Les souris KO ont montré une augmentation de la fibrose interstitielle rénale et de l’expression des gènes fibrotiques, tels que FN, α-SMA et collagène, par rapport aux souris WT. En outre, les souris KO ont montré une augmentation de l’expression de PFKFB3 et de la glycolyse, ainsi qu’une diminution de l’oxydation des acides gras par rapport aux souris WT.
Les chercheurs ont ensuite administré un inhibiteur de la DNA-PKcs (NU7441) à des souris atteintes de fibrose rénale. Ils ont observé une diminution significative de la fibrose interstitielle et de l’expression des gènes fibrotiques, ainsi qu’une augmentation de l’oxydation des acides gras et une diminution de la glycolyse. Ces résultats suggèrent que la DNA-PKcs est une cible potentielle pour le traitement de la fibrose rénale.
En conclusion, cette étude suggère que la DNA-PKcs est une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la fibrose rénale associée à la MRC. La modulation de la glycolyse par la DNA-PKcs pourrait être une stratégie efficace pour atténuer la fibrose interstitielle rénale. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’efficacité et la sécurité de l’inhibition de la DNA-PKcs dans le traitement de la MRC.
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