Les failles dans l’armure des superbactéries pourraient être exploitées pour lutter contre la résistance aux antibiotiques
Daniel Kahne, chimiste à l’université de Harvard, a passé une grande partie de sa carrière à étudier les principes fondamentaux qui permettent aux bactéries de se développer et d’échapper aux attaques.
Son laboratoire s’intéresse tout particulièrement aux bactéries gram-négatives, qui possèdent une membrane externe que de nombreux antibiotiques ne peuvent pas traverser.
Parmi ces bactéries figure l’Acinetobacter baumannii résistant aux carbapénèmes, ou CRAB. Désignée par l’Organisation mondiale de la santé comme une « priorité critique » pour le développement d’antibiotiques, la CRAB tue chaque année aux États-Unis des centaines de patients gravement malades, généralement en milieu hospitalier, en provoquant des infections sanguines, pulmonaires ou urinaires impossibles à traiter.
Grâce à des partenariats avec des laboratoires de recherche fondamentale et l’industrie pharmaceutique, M. Kahne et ses collègues travaillent à la mise au point d’une nouvelle classe d’antibiotiques pour lutter contre la superbactérie A. baumannii – et peut-être d’autres.
Une telle réussite aurait des effets bénéfiques importants sur la santé humaine. Aucun nouvel antibiotique n’a été introduit pour les bactéries gram-négatives depuis plus de 50 ans, et l’OMS a déclaré que le développement de nouveaux antibiotiques reste « inadéquat » pour répondre à la menace mondiale de la résistance aux antibiotiques.
À la recherche d’un passage à travers la membrane
La question de savoir comment A. baumannii et d’autres bactéries gram-négatives construisent leur seconde membrane externe occupe M. Kahne, professeur Higgins de chimie et de biologie chimique à l’université de Harvard et professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à l’institut Blavatnik de l’école de médecine de Harvard, depuis 25 ans.
« Il existe un ensemble de machines protéiques conservées dans toutes les bactéries gram-négatives qui fabriquent cette membrane », explique-t-il, « et nous étudions donc chacune de ces machines ».
Les membranes sont parsemées de grosses molécules de lipides et de glucides appelées lipopolysaccharides (LPS) qui agissent comme une armure protectrice.
Les bactéries assemblent les molécules LPS à l’intérieur de leur cytoplasme avant de les déplacer vers leurs membranes externes. Kahne voulait savoir comment les bactéries orchestrent ce transport, en partie parce que les scientifiques soupçonnaient depuis longtemps que ce processus en plusieurs étapes pourrait fournir de nouvelles cibles pour de futurs antibiotiques.
En 2010, l’équipe de M. Kahne a été la première à proposer un mécanisme permettant aux bactéries gram-négatives de gérer le transport des LPS.
Les chercheurs ont montré que les molécules de LPS utilisent un « pont trans-enveloppe » composé de sept protéines différentes pour voyager du cytoplasme à travers la membrane cellulaire interne, à travers un espace aqueux appelé compartiment périplasmique, et à travers la membrane externe, où la bactérie pousse les molécules de LPS une à la fois comme un distributeur Pez.
L’équipe a publié plusieurs autres études étayant son modèle de pont. En 2018, ils ont reconstitué le pont à partir de protéines pures dans des boîtes de laboratoire. En novembre 2023, ils ont montré que les ponts formaient et transportaient des LPS dans des cellules vivantes.
Sonder un nouvel antibiotique potentiel
Pendant ce temps, la société internationale de biotechnologie Roche travaillait à la mise au point d’un nouveau type d’antibiotique efficace contre les infections à CRAB.
L’entreprise disposait de preuves génétiques permettant de penser que l’un des antibiotiques potentiels tuait A. baumannii en perturbant le mécanisme de transport du LPS étudié par le laboratoire de Kahne. Aucun autre médicament actuellement sur le marché ne vise à tuer les bactéries par l’intermédiaire de ce mécanisme.
Roche a contacté les chercheurs de Harvard à la fin de l’année 2020 pour confirmer les effets du composé, appelé zosurabalpin.
« Dan est un leader mondial reconnu dans ce domaine, et nous avons vu le potentiel de synergie entre les deux équipes afin de valider la cible et le mécanisme d’action de la zosurabalpine, ainsi que de mieux comprendre le processus biologique fondamental du transport du LPS », a déclaré Kenneth Bradley, responsable de la découverte des maladies infectieuses chez Roche Pharma Research and Early Development.
Le groupe de Kahne a fait équipe avec les scientifiques de Roche et le laboratoire d’Andrew Kruse, professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à l’Institut Blavatnik de l’HMS. Ils ont rapidement eu leur réponse.
La source : https://hms.harvard.edu/news/paving-way-new-class-antibiotics
Pour plus d’articles: https://blog.nabady.ma
